"Nadmiar komórek odpornościowych znalezionych w mózgach osób z autyzmem"


Nagromadzenie komórek T i astrocytów w pośmiertnej tkance mózgowej wskazuje na możliwe autoimmunologiczne pochodzenie wielu przypadków autyzmu.

Około czterech lat temu patolog Matthew Anderson badał pod mikroskopem plasterki pośmiertnej tkanki mózgowej osoby z autyzmem, gdy zauważył coś niezwykle dziwnego: komórki T zbierające się wokół wąskiej przestrzeni między naczyniami krwionośnymi a tkanką nerwową. Komórki te w jakiś sposób przedostawały się przez barierę krew-mózg, przez ścianę komórkową, która oddziela krążącą krew od płynu pozakomórkowego, neuronów i innych typów komórek w centralnym układzie nerwowym - wyjaśnia Anderson, pracujący w Beth Israel Deaconess Medical Center w Bostonie. "Właśnie widziałem tyle mózgów, że wiem, że to nie jest normalne." 

Wkrótce zidentyfikował więcej rojów komórek T, zwanych rękawami limfatycznymi ( lymphocytic cuffs ), w kilku innych mózgach zmarłych osób, u których zdiagnozowano autyzm. Niedługo potem zaczął wykrywać kolejne różnice w tkance mózgowej - drobne pęcherzyki, lub krwawienia. "Nigdy nie widziałem ich w żadnej innej tkance mózgowej, w której obserwowałem wiele, wiele różnych chorób", mówi. Anderson zaczął się zastanawiać, czy obserwowane przez niego cechy neurologiczne były specyficzne dla autyzmu. 

Aby przetestować tę ideę, wraz z kolegami zbadał pośmiertnie próbki tkanek mózgowych 25 osób z spektrum zaburzeń autystycznych (ASD) i 30 prawidłowych pod względem prawidłowego rozwoju. Podczas gdy limfatyczne rękawy tylko sporadycznie pojawiały się w mózgach osób neurotypowych, rękawy były obfite w większości mózgów osób z ASD. Te same próbki miały również krwawienia, które pojawiały się w tych samych miejscach co rękawy. Zabarwienie tkanki mózgowej ujawniło, że kajdanki wypełnione były szeregiem różnych typów komórek T, podczas gdy krwawienia zawierały fragmenty astrocytów, komórek nieneuronalnych, które podtrzymują fizyczną strukturę mózgu i pomagają w utrzymaniu bariery krew-mózg.

Czytając literaturę i czerpiąc z doświadczeń patologa, Anderson zaczął zastanawiać się nad krwawieniami i tym, co one robią, gdy pojawiają się w tkankach poza mózgiem. Na przykład, w przypadku raka, "krwawienia są generowane, gdy komórki T atakują komórkę nowotworową", wyjaśnia. "Komórki guza wyplują kawałki błony powierzchniowej. . . . .jako sposób na ochronę przed atakiem, ale również na dostarczenie sygnałów do innych komórek wokół nich." W próbkach mózgu pobranych od osób z ASD, krwawienia wizualnie przypominały krwawienia powstałe w odpowiedzi na nowotwory. Krwawienia mózgowe mogą powstawać w odpowiedzi na infiltrację komórek T do przestrzeni między naczyniami krwionośnymi a tkanką nerwową, sugeruje Anderson, podczas gdy fragmenty komórek, które zawierają, mogą pochodzić z astrocytów tworzących limitany glia-końcową ścianę obrony oddzielającą tkankę nerwową od krążących we krwi obcych i toksycznych substancji.

Tymczasem rękawy limfatyczne są powszechne w takich chorobach jak zapalenie mięśni szkieletowych mięśni, które jest rodzajem przewlekłego zapalenia mięśni. Choroba ta ma wiele cech zaburzeń autoimmunologicznych, w których organizm postrzega i atakuje części siebie jako obce, i jest to choroba, którą Anderson często widywał w biopsjach. "Widziałem wiele [rękawów limf.] pod mikroskopem", mówi. "Więc wiem, jak wygląda atak limfocytów T przez organ." Rękawy pojawiają się również w odpowiedzi na toksyny lub antygeny wydzielane przez wirusa i powodują zapalenie mózgu.


Ognisko pierwotne: Rój limfocytów (fioletowy) w przestrzeni między naczyniami krwionośnymi a tkanką nerwową występuje częściej w pośmiertnych próbach mózgu osób z autyzmem (po lewej) niż w próbach kontrolnych (po prawej). (Pasek skali: 40μm)
M.M. DISTASIO ET AL., ANN NEUROL, 86:885-98, 2019.
Znalezienie zarówno rękawów, jak i krwawień w pośmiertnych mózgach osób z autyzmem sugeruje, że komórki T tych osób również reagowały na jakiś antygen - albo cząsteczka uważana za obcą, nawet jeśli została stworzona przez własne ciało, albo wirusowa lub bakteryjna napotkana w macicy, mówi Anderson. Z wyjątkiem rzadkich przypadków, w których można zidentyfikować mutację genetyczną związaną z autyzmem, przyczyna ASD jest nieznana. Według nowych danych większość niewyjaśnionych przypadków mogła powstać jako zaburzenie autoimmunologiczne lub stan zapalny wywołany podczas ciąży, co Anderson i jego współpracownicy stwierdzili w jednym z ostatnich opracowań.

"To naprawdę bardzo znaczące odkrycie" - mówi Dan Littman, immunolog z New York University Langone Health, który nie był zaangażowany w tę pracę. Zauważa on, że wyniki badań zespołu dobrze pasują do ostatnich badań na zwierzętach, wykazując związek między układem odpornościowym a autyzmem - specyficznie, że interleukina-17 (IL-17), cząsteczka sygnalizacyjna produkowana przez komórki T, pomagająca zwalczać patogeny, może powodować u gryzoni zachowania związane z autyzmem. W 2016 roku Littman i jego współpracownicy zgłosili, że blokowanie produkcji IL-17 u ciężarnych myszy uniemożliwiło ich szczeniętom rozwój stanu przypominającego autyzm. "Można sobie wyobrazić, że jeśli komórki produkujące cytokiny w ośrodkowym układzie nerwowym zlokalizują się w określonych miejscach, mogą przyczyniać się do zmian behawioralnych" - mówi Littman.

Ustalenia te współgrają również z tym, co niewiele zostało opisane w sposobie neuropatologicznych cech autyzmu u ludzi, mówi Anderson. Piętnaście lat temu Carlos Pardo-Villamizar z Uniwersytetu Johnsa Hopkinsa i jego koledzy studiowali pośmiertnie tkanki mózgowe i płyn mózgowo-rdzeniowy u osób z autyzmem i znaleźli oznaki neuroinflamitu w korze mózgowej, materii białej i móżdżku-regiony niezbędnej dla percepcji sensorycznej i umiejętności motorycznych, takich jak równowaga i koordynacja. Profilowanie transkrypcyjne pośmiertnych mózgów od osób z autyzmem ujawniło podwyższony poziom RNA posłańca, które sprawiają, że białka zapalne, a bardziej przypominające dane potwierdzają wniosek, że mózgi osób z autyzmem są zazwyczaj w stanie zapalnym.

Podczas gdy odkrycie przez zespół z Bostonu stanu zapalnego wywołanego przez komórki T związane z autyzmem jest godne uwagi, szczególnie intrygujące są krwawienia z astrocytów, zauważa neurobiolog z Uniwersytetu Duke'a Staci Bilbo, który nie uczestniczył w nowym badaniu. Rozwój krwawień w reakcji na rękawy limfocytowe "wskazuje na rolę przełamania bariery krew-mózg", coś rzadko badanego w autyzmie, mówi. Przyjrzenie się bliżej interakcji między rękawami, a krwawieniami może ujawnić nie tylko jak, ale i dlaczego komórki T dostają się do mózgu, dając wskazówki co do pochodzenia autyzmu w przypadkach napędzanych dysfunkcją immunologiczną. 

Anderson mówi, że jego zespół rozpoczął już kolejne eksperymenty, przeprowadzając transkryptowe profilowanie rękawów i krwawień. Infiltracja komórek T do przestrzeni między naczyniami krwionośnymi i tkanką nerwową, a następnie wytwarzanie krwawień, "prawie na pewno wyzwoli ekspresję unikalnych genów i białek" w astrocytach i "może oddzielić autyzm jeszcze bardziej konkretnie od innych stanów", mówi. Jego zespół przygląda się również receptorom na komórkach T w kajdankach, aby określić, co prowokuje komórki odpornościowe do roju. Badacze badają wszystkie geny związane z autyzmem i autoimmunizacją, a także analizę, która zaczęła ujawniać "podpis genetyki autoimmunologicznej w ramach istniejącej genetyki autyzmu" - mówi Anderson. "Jest to wielopłaszczyznowe podejście." 

żródło:
https://www.the-scientist.com/notebook/excess-of-immune-cells-found-in-brains-of-people-with-autism

badania :
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5650494/?fbclid=IwAR3hD4h46t90puVqKMomQ_oo6K5ZWST4mMB2Y9s7Kr4YSmp7yzhN2xEAi-A

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/ana.25610?fbclid=IwAR342GE89UT2RnQmnpY5ABLb3wr-1vkvXsG6fla0iuAwcOdsALsjx0kekOc